Eficacia y seguridad del calcipotriol y el dipropionato de betametasona en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica / Efficacy and safety of calcipotriol and betamethasone dipropionate in adult patients with moderate or severe plaque psoriasis vulgaris, unresponsive to conventional topical and systemic therapy, and not amenable to biological therapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad del calcipotriol y dipropionato de betametasona (DB) en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica. Así, la médico dermatóloga, Dra. Lorraine Lía Málaga Medina del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Carlos Seguin Escobedo, siguiendo la Directiva N.° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del petitorio farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico calcipotriol en combinación con el (DB), para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional, y no tributarios a terapia biológica. ASPECTOS GENERALES: La psoriasis vulgar en placas es una enfermedad crónica de la piel que se presenta como placas eritematosas y escamosas que aparecen, mayoritariamente, en el cuero cabelludo, el tronco, los glúteos, y los miembros inferiores y superiores (de Rie et al., 2004). Esta enfermedad es considerada como un problema de salud pública por su alta prevalencia, alto riesgo de morbilidad y porque deteriora la calidad de vida y salud mental en los pacientes que la padecen (Boehncke & Schón, 2015). La psoriasis afecta del 1 % al 3 % de la población mundial; y la psoriasis vulgar en placas representa hasta el 90 % de todas las manifestaciones de la psoriasis (Augustin et al., 2010). Además, la presencia de esta enfermedad se asocia a mayor riesgo de sufrir artritis psoriásica, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad del hígado graso no alcohólico y enfermedades inflamatorias del intestino (Gisondi et al., 2020). Asimismo, el 75 % de estos pacientes percibe un deterioro en su calidad de vida y cerca del 10 % ha tenido ideación suicida (Bhosle et al., 2006). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del CAL-DB, en comparación con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas moderada o severa no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional y no tributarios a terapia biológica. La búsqueda se realizó en las bases de datos bibliográfica de PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), la Scottish I ntercollegiate Guidelines Network (SIGN), la New Zealand Guidelines Group (NZGG), la National Health and Medical Research Council (NHMRC), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Comissáo Nacional de I ncorpornáo de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o aún no publicados. RESULTADOS: Tras ampliar los criterios de selección de documentos, se incluyó una GPC publicada por el NICE (2012) que realiza recomendaciones sobre la evaluación y el tratamiento de pacientes con psoriasis vulgar de severidad moderada o severa. Además, se incluyeron dos ETS publicadas por la CONITEC (2012), y la HAS (2019) que tuvieron como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia y seguridad del uso del Cal-DB en pacientes adultos con psoriasis vulgar en placas e incluyeron, en su cuerpo de evidencia, ECA donde participaron pacientes con psoriasis vulgar de severidad moderada a severa. También, se incluyó el estudio pivotal citado en la ficha técnica del Daivobet ® aprobada por DIGEMID (2018), el cual es un ECA de fase II que comparó la eficacia y seguridad del uso del CAL-DB versus el calcipotriol en monoterapia, el DB en monoterapia y placebo, en pacientes con psoriasis vulgar de cualquier severidad de enfermedad (Fleming et al., 2010). Por último, se incluyó un estudio observacional que comparó el uso de la fototerapia y el CAL-DB en pacientes con severidad de enfermedad de moderada a severa (Polanska et al., 2019). ONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso combinado del calcipotriol y el dipropionato de betametasona en pacientes adultos con psoriasis vulgar moderada o severa, no respondedores a la terapia tópica y sistémica convencional y no tributarios a terapia biológica, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Associação fixa de hidrato de calcipotriol e dipropionato de betametasona para psoríase vulgar após falha de corticoide tópico isolado / Fixed association of calcipotriol hydrate and betamethasone dipropionate for psoriasis vulgaris after failure of topical corticosteroid alone

INTRODUÇÃO: A psoríase vulgar, também conhecida como psoríase em placas, é uma doença inflamatória crônica que impacta significativamente na qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Trata-se do tipo de psoríase mais prevalente na população (75-90%), caracterizada por lesões cutâneas localizadas principalmente nos joelhos, cotovelos, couro cabeludo e região lombossacra. O tratamento de primeira linha consiste na administração de medicamentos pela via tópica, incluindo ceratolíticos, emolientes e corticoides, isolados ou em associação. Contudo, após a falha terapêutica com corticoide tópico, recomenda-se a associação de análogos de vitamina D (ex: calcipotriol) ao esquema terapêutico, considerando que estudos prévios apontaram a superioridade, em termos de eficácia, desta combinação em relação à monoterapia com qualquer um eles. Porém, considerando que a adesão ao tratamento contribui significativamente para o sucesso do tratamento, a associação fixa de calcipotriol e corticoide, com uma única aplicação diária, pode representar uma estratégia terapêutica mais viável. TECNOLOGIA: Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada (Daivobet®). PERGUNTA: A associação de hidrato de calcipotriol + dipropionato de betametasona pomada é eficaz, segura e viável e

Eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía / Efficacy and safety of romiplostim in pediatric patients with chronic primary immune thrombocytopenia, inadequate response or intolerance to immunoglobulin, corticosteroids and intolerance to eltrombopag, not candidates for splenectomy

ANTECEDENTES: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides y eltrombopag, no candidatos a esplenectomia. ASPECTOS GENERALES: La trombocitopenia inmunitaria (TPI), anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica idiopática o púrpura trombocitopénica inmunitaria, es una enfermedad autoinmune caracterizada por la disminución de plaquetas (conteo de plaquetas menor de 100 x 109/L con conteo normal de células blancas y hemoglobina) (Bussel 2020). La TPI es considerada primaria cuando no existen causas o desórdenes que puedan estar asociados a la trombocitopenia, y crónica cuando tiene una duración mayor a 12 meses (Bussel 2020). En Estados Unidos, entre el 2011 y el 2016, la TPI crónica en niños menores de 18 años representó el 15.9 % de los casos de TPI (Shaw et al. 2019). En Perú no se han reportado datos epidemiológicos de la TPI en niños. La TPI es una enfermedad infrecuente cuyas estimaciones más robustas de su incidencia anual están en el rango de 1.9 a 6.4 casos por cada 100,000 niños (Terrell et al. 2010). Dada la poca frecuencia de la enfermedad, los estimados de mortalidad son escasos; pero se señala que la mortalidad en pacientes pediátricos con TPI es muy rara. La mortalidad en los pacientes recién diagnosticados se debe principalmente a las complicaciones del sangrado (e.g. hemorragia intracraneal); pero en los pacientes con TPI crónica puede ocurrir por complicaciones del tratamiento inmunosupresor de largo plazo (Bussel 2022). La incidencia de hemorragia intracraneal también es infrecuente (menor al 1 %); sin embargo, sería ligeramente mayor en los pacientes con TPI crónica (Psaila et al. 2009). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Romiplostim (NPLATE ®, AMGEN) es un TPO-RA que pertenece a la clase de agonistas miméticos (FDA 2020). Romiplostim es una proteína de fusión que media y activa las vías de transcripción intracelular a través del receptor de TPO para aumentar la producción de plaquetas (Tecnofarma 2020). Este medicamento se obtiene por tecnología de ácido desoxirribonucleico recombinante en E. coli (Tecnofarma 2020). METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de romiplostim, comparado con la mejor terapia de soporte (corticoesteroides e inmunoglobulina), en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissáo nacional de incorpornáo de tecnologías no sus (CONITEC), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, American Society of Hematology (ASH), y Registered Nurses Association of Ontario (RNAO). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Guías de práctica clínica (GPC) Publicaciones incluidas en la sección de descripción y evaluación: Neunert et al., 2021. "American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia" (Cindy Neunert et al. 2019). Provan et al., 2019. "Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia" (Provan et al. 2019). Publicaciones No incluidas en la sección de descripción y evaluación: La siguiente GPC no fue incluida dentro de la evidencia del presente dictamen porque no brinda recomendaciones para la población objetivo del presente dictamen (pacientes con intolerancia a un primer TPO-RA y no candidatos a esplenectomía). Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC). "Diagnóstico y Tratamiento de Trombocitopenia Inmune Primaria" (CENETEC 2019). La siguiente GPC no fue incluida en la evidencia del presente dictamen porque los autores no realizaron una búsqueda sistemática de la evidencia para formular sus recomendaciones. Matzdorff et al., 2018. "Immune Thrombocytopenia - Current Diagnostics and Therapy: Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, OGHO, SGH, GPOH, and DGTI" (Matzdorff et al. 2018). La siguiente GPC no fue incluida dentro de la evidencia del presente dictamen porque se encuentra disponible una versión más actualizada de la guía. Neunert et al., 2011. "The American Society of Hematology 2011 evidencebased practice guideline for immune thrombocytopenia" (Cindy Neunert et al. 2011). CONCLUSIONES: En el presente dictamen, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de una GPC (Provan et al. 2019). También, se analizó la GPC de la ASH, que fue sugerida por los especialistas de EsSalud (Cindy Neunert et al. 2019). Además, debido a que no se encontraron estudios que evaluaran el uso de romiplostim versus corticoesteroides o inmunoglobulina, se analizaron los resultados del ECA de fase III, pivotal de romiplostim (Tarantino et al. 2016). La GPC de la ASH no brinda recomendaciones para pacientes que hayan recibido previamente un TPO-RA, característica de la población de interés para el presente dictamen. El reporte de consenso de Provan et al. recomienda, basada en la experiencia/opinión de expertos, cambiar a un TPO-RA alternativo y/o considerar combinarlo con inmunosupresores, en pacientes en los que no hay respuesta a un TPO-RA o se pierde la respuesta. El ECA de Tarantino et al., pivotal de romiplostim, que compara el uso de romiplostim versus placebo, muestra que romiplostim generaría un beneficio en términos de la respuesta plaquetaria duradera y respuesta plaquetaria general. No se observaron diferencias en la incidencia de episodios de sangrado serio y EA serios, calidad de vida y el uso de medicamentos de rescate. Los especialistas de EsSalud señalan que los pacientes pediátricos con TPI y conteo de plaquetas menores de 10 x 109/L tienen un mayor riesgo de sangrado serio (i.e hemorragias intracraneales). En línea con esto, en la literatura se indica que un conteo plaquetas menor de 10 x 109/L o 20 x 109/L es un predictor de sangrado serio. En el ECA de Tarantino et al., pivotal de romiplostim, la mitad de los participantes que recibieron romiplostim tuvieron un conteo basal de plaquetas menor de 20 x 109/L; por lo que es plausible que la respuesta plaquetaria producida con el uso de romiplostim sí reduzca el riesgo de sangrado serio en aquellos pacientes cuyo conteo de plaquetas es menor de 10 x 109/L o de 20 x 109/L. Por todo lo expuesto, el 'ETS' aprueba el uso de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica; respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides; intolerancia a eltrombopag; no candidatos a esplenectomía, y conteo de plaquetas menor de 20 x 109/L a pesar del tratamiento, según lo establecido en el Anexo N°1. Debido a la incertidumbre sobre el balance riesgo-beneficio, no se aprueba el uso de romiplostim en los pacientes con conteo de plaquetas mayor o igual a 20 x 109/L. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Citrato de tofacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais / Tofacitinib citrate for the treatment of moderate to severe active ulcerative colitis in adult patients with inadequate response, loss of response, or intolerant to prior treatment with conventional synthetic drugs

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU), ou colite ulcerativa, é uma doença caracterizada pela ocorrência de episódios de inflamação restrita à mucosa do cólon, podendo envolver o reto e se estender por outras partes proximais do cólon. Os pacientes apresentam diarreia, podendo ser associada com a presença de sangue. Os sintomas incluem dor abdominal, urgência, incontinência e tenesmo, que apresentam de forma gradual e progressiva, podendo estender-se por várias semanas. Febre, fadiga, perda de peso, dispneia, palpitação, anemia e deficiência de ferro podem ocorrer. A RCU pode ser dividida em fase ativa e estádio de remissão. A fase ativa é caracterizada pela presença de sintomas e lesões ativas da mucosa e a remissão é caracterizada pela resolução dos sintomas e desaparecimento de achados na mucosa. A doença ocorre gradualmente, seguida de períodos de remissão espontânea e recaídas subsequentes. A incidência da doença é semelhante entre homens e mulheres, sendo que a idade de início é entre 30 e 40 anos. O tratamento da RCU consiste em aminossalicilatos orais e por via retal, corticoides, imunossupressores e medicamentos biológicos, e é feito d

Citrato de tofacitinibe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais ou biológicos / Tofacitinib citrate for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis in adult patients with inadequate response, loss of response or intolerant to previous treatment with conventional synthetic or biological drugs

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença crônica que consiste na inflamação da camada mucosa do cólon, que afeta o reto e outras partes proximais do cólon. A diarreia sanguinolenta ou não, juntamente com o pequeno volume de cada evacuação e o aumento da frequência, caracterizam a doença. Além desses sintomas, observa-se febre, perda de peso, anemia, alterações laboratoriais, dores abdominais, dentre outros. A doença pode ser classificada de acordo com sua gravidade, o que auxilia no tratamento, em leve, moderada ou grave, a partir da aplicação de um índice específico. O tratamento atualmente preconizado no Sistema Único de Saúde é o uso de corticoides e aminossalicilatos. PERGUNTA: Citrato de tofacitinibe é eficaz e seguro para o tratamento da RCU ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina ou medicamentos biológicos da classe dos anti-TNF? TECNOLOGIA: Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®). EVIDÊNCIAS CI

Eficacia y seguridad de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos refractaria a corticoides / Efficacy and safety of ibrutinib for the treatment of adult patients with chronic allograft refractory hematopoietic progenitor graft-versus-host disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, comparado con los esquemas basados en corticoides + inmunosupresores, para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TACPH) refractaria a corticoides. La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) es un desorden inflamatorio multisistémico, potencialmente mortal, que puede ocurrir tras el trasplante de un órgano o tejido. La GVHD ocurre porque las células T del donante fallan en reconocer los antígenos de histocompatibilidad principales del receptor y, por lo tanto, empiezan a atacarlo; produciendo una reacción inflamatoria exagerada. Durante el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH) se transfiere una mayor cantidad de células T maduras e inmunocompetentes. Por este motivo, el GVHD es más frecuente en pacientes post-TACPH que en pacientes con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib: Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa de Bruton y la quinasa inducible por interleucina 2, las cuales activan las vías de señalización de los receptores de células B y células T, respectivamente (Ramachandran, Kolli, y Strowd 2019). Al inhibir estas vías, la activación, diferenciación y proliferación de células B y células T no se producirá; y en consecuencia se podrá manejar la respuesta anti-inflamatoria, la vía pro-fibrótica y la producción de anticuerpos anti-receptor (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2012; Jaglowski y Blazar 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides en el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología sanitaria muestra la evidencia encontrada luego de una búsqueda sistemática, con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, en términos de: sobrevida global, tasa de respuesta total, calidad de vida, reducción/descontinuación de corticoides e incidencia de eventos adversos, en comparación con tratamientos basados en corticoides e inmunosupresores en pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Al respecto, se identificó una guía de práctica clínica (GPC) sobre el manejo de cGVHD y un ensayo clínico (EC) fase Ib/II, sin grupo de comparación, que evalúa la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD y falla al tratamiento con corticoides. La GPC publicada por la Sociedad Francófona de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular (SFGM-TC, por sus siglas en francés) señala que en pacientes con cGVHD no existe un tratamiento de segunda línea de referencia, pero presenta una lista de 20 alternativas de tratamiento, entre medicamentos y otros procedimientos. Aunque el grado de recomendación de estas alternativas es bajo (grado C), muchas de estas alternativas también han sido recomendadas por otras dos GPC publicadas antes de la aprobación de ibrutinib para el tratamiento de cGVHD. La GPC de la SFGM-TC no presenta una descripción detallada de la metodología utilizada para selección de la evidencia y la formulación de las recomendaciones; sin embargo, la consistencia con las recomendaciones de otras GPC internacionales les confiere cierto grado de confianza. CONCLUSIONES: El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La cGVHD es una condición relativamente frecuente que puede ser mortal si no es tratada ii) La evidencia disponible es escasa e insuficiente para disipar la incertidumbre sobre la eficacia de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD refractaria a corticoides, iii) Aproximadamente, la mitad de pacientes del único EC disponible a la fecha descontinuó el tratamiento por eventos adversos, muerte o progresión de la enfermedad, iv) La ausencia de estudios que comparen el esquema ibrutinib + corticoides con otros esquemas de tratamiento impiden formular conclusiones sobre la superioridad de ibrutinib en eficacia y seguridad y v) Actualmente, existen otras alternativas disponibles en ESSALUD que también son recomendadas por las GPC internacionales. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD, post-TACPH refractaria a corticoides.

Eficacia y seguridad de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveítis activa no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores / Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of adult patients with active noninfectious uveitis and with inadequate response to corticosteroids and immunomodulators

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveítis no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores. La uveítis es una inflamación intraocular que se caracteriza por dolor y enrojecimiento ocular, manchas flotantes. visión borrosa y una disminución de la agudeza visual progresiva. Se clasifica según su localización en: anterior (cámara anterior), intermedia (humor vítreo), posterior (retina, coroides) y panuveítis (forma extensa). La uveítis ocurre frecuentemente asociada con otras condiciones médicas sistémicas, especialmente las enfermedades infecciosas e inflamatorias, pero también puede aparecer como un proceso aislado. Cuando la causa no es infecciosa, es decir la uveítis no infecciosa, con frecuencia están asociadas con múltiples enfermedades autoinmunes sistémicas como la espondiloartrosis, la sarcoidosis, la artritis idiopática juvenil, la artritis psoriásica. laenfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) y la enfermedad de BehQet entre otras. La uveítis puede conducir a la perdida de la visión como consecuencia de complicaciones tempranas (edema macular cístico y opacificación del vítreo por restos de células inflamatorias), o consecuencias tardías (cataratas, glaucoma y desprendimiento de la retina). Los pacientes con uveítis posterior o panuveítis tienden a sufrir un compromiso visual más severo que aquellos con uveítis anterior. El objetivo del tratamiento de la uveítis no infecciosa es tratar la inflamación; tanto a nivel local, para evitar las complicaciones del edema macular cístico (uno de los responsables de la ceguera). como la enfermedad sistémica subyacente. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab (Humira, AbbVie) es un anticuerpo monoclonal que reduce la inflamación por medio de la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF. por sus siglas en inglés) alfa, el cual es una citoquina proinflamatoria. Adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveítis, y en que no han tenido una respuesta adecuada a corticoides o tienen necesidad de evitar el uso de corticoides. La agencia de Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó esta indicación desde el 2002 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA. por sus siglas en inglés) lo hizo al año siguiente 2003. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveitis no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, EMA y DIGEMID. Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed. TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Instituto for Health and Care Excellence. RESULTADOS: La mayor magnitud del efecto de adalimumab sobre los pacientes con uveítis posterior e intermedia y activa, fue uno de los determinantes de la evaluación de la costo-efectividad que realizó el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés). Los análisis de cálculo de la razón de costo-efectividad incremental (ICER. por sus siglas en inglés) favorecieron el uso de adalimumab para los pacientes con uveítis no infecciosa activa; mientras que, para los pacientes con uveítis no infecciosa inactiva, los evaluadores de NICE notaron que todos los ICER en todos los escenarios de análisis estaban por encima del rango normalmente considerado como un uso costo-efectivo de los recursos del servicio nacional de salud (NHS, por sus siglas en inglés). Con estos resultados del análisis económico, el comité de NICE concluyó que el uso de adalimumab era más costo efectivo en pacientes con uveítis del segmento posterior no infecciosa activa. y no para la inactiva. La uveítis no infecciosa es una condición inflamatoria progresiva que afecta la función visual y puede ser muy grave, llevando a la ceguera y conduciendo a una discapacidad funcional con un marcado deterioro en la calidad de vida. La pérdida de la función visual puede afectar la habilidad de las personas para realizar actividades cotidianas, estudiar o trabajar. Además, los pacientes con uveítis con frecuencia sufren de depresión y ansiedad, y se sienten aislados debido a que ya no se sienten autosuficientes o ya no pueden sustentar a sus familias. Es por ello importante considerar dentro del enfoque terapéutico para estos pacientes, intervenciones que hayan demostrado capacidad de interrumpir el progreso inflamatorio de esta enfermedad. Los pacientes de interés en esta evaluación presentan una condición inflamatoria para la cual ya no cuentan con opciones disponibles. siendo importante impedir o retrasar la inflamación para así detener las complicaciones tempranas y tardías que conducen a la ceguera. Existe evidencia de adecuada calidad que la adición de adalimumab al tratamiento con inmunomoduladores comparado con placebo, reduce las recaídas por inflamación en pacientes con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores convencionales. Este efecto tiene alto potencial de incidir en la disminución de las complicaciones de la uveítis que conducen a la ceguera y afectan negativamente la calidad de vida del paciente. La tolerabilidad del adalimumab en pacientes con uveitis no infecciosa es comparable a la observada en otras indicaciones. Los eventos adversos (EA) más frecuentemente observados asociados con adalimumab comparado con placebo, en los pacientes con uveítis no infecciosa posterior o intermedia activa, fueron las infecciones. En este grupo se incluyen las infecciones del tracto respiratorio alto, como nasofaringitis y bronquitis, e infecciones del tracto urinario. La interrupción del tratamiento debido a un EA fue mayor en el grupo de adalimumab (9.9 %) que en el grupo de placebo (3.6 %). Las razones de interrupción del uso de adalimumab incluyeron infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias. El porcentaje de pacientes que tuvo al menos un EA grave posiblemente relacionado con el medicamento fue 5.4 % con adalimumab (n=6 casos, síndrome lúpico, desmielinización, tuberculosis, neumonía. infección de las vías respiratorias superiores y glioblastoma) y 1.8 % con placebo (un caso de hepatitis aguda y un caso de pielonefritis aguda con sepsis). CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI aprueba el uso de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveítis no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores; según lo establecido en el Anexo N" 01. Debido a que la cantidad del efecto puede considerarse moderada y no existen datos a largo plazo, la vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, tiempo en el que se recogerá información directa de los efectos en los pacientes que lo utilicen. La continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador / Efficacy and safety of adalimumab in pediatric patients with non-infectious uveitis and failure to conservative treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evidencia en relación a la eficacia y seguridad del uso de adalimumab en el tratamiento de niños con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador, según la pregunta PICO planteada. En general, los pacientes son tratados al inicio con corticoides, y si fallan reciben inmunomoduladores, comúnmente, metotrexato. Recientemente el IETSI aprobó el uso de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveítis no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores. Su aprobación se basó en un balance favorable de riesgo beneficio (eficacia en términos de reducción de recaídas comparado con placebo y perfil de tolerancia aceptables), en una condición inflamatoria que puede progresar a la ceguera y para la cual ya no existen opciones disponibles (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 003-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab (Humira, AbbVie) es un anticuerpo monoclonal que reduce la inflamación por medio de la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) alfa, el cual es una citoquina proinflamatoria. En el 2017 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) aprobó una nueva indicación de adalimumab para el tratamiento de la uveítis pediátrica, no infecciosa crónica anterior, en niños  2 años y que tuvieron una respuesta inadecuada o son intolerantes a la terapia convencional. En el Perú, este producto farmacéutico está registrado por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas del Perú (DIGEMID) como Humira® 40 mg/0.8 mL en solución inyectable con números de registro BE00956 y BE00957, con vigencia hasta el 2019. Ambas comercializadas por ABBVIE SAS. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La presente evaluación encontró dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que responden a la pregunta PICO de interés para este dictamen preliminar. Así, los estudios ADJUVITE y SYCAMORE proveen información acerca del uso de adalimumab en uveítis no infecciosa en niños. Ambos estudios presentan diferencias metodológicas que limitan la agregación de sus datos; pero, brindan información relevante e importante para el manejo de esta condición crónica en la población pediátrica que pueden conducir a complicaciones oculares importantes y perdida de la función visual. El estudio SYCAMORE fue un estudio doble ciego (n=90) que mostró que la adición de adalimumab al tratamiento con metotrexato reducía el riesgo de falla al tratamiento, en niños con uveítis asociada a artritis juvenil idiopática (JIA, por sus siglas en inglés) y respuesta inadecuada a corticoides y metotrexato. Tras un tiempo promedio de seguimiento de 18 meses, los pacientes del grupo de adalimumab redujeron en un 75 % el riesgo instantáneo de falla comparado con placebo (hazard ratio-HR=0.25; IC95 %: 0.12, 0.49; p<0.0001). Esta evidencia se graduó de baja a moderada por basar sus resultados en análisis interino, que expone al estudio a tener mediciones de efecto sobreestimadas, y la exclusión de otros tipos de uveítis no infecciosa. Por otro lado, no se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento en ninguna evaluación de la calidad de vida. CONCLUSIONES: La búsqueda de la literatura médica científica identificó dos ECA (estudio ADJUVITE y SYCAMORE) que evaluaron los efectos de adalimumab en niños con uveítis no infecciosa, crónica y respuesta inadecuada a corticoides y metotrexato. No se identificaron documentos de ETS o GPC para el manejo de esta condición en la población pediátrica. El ECA SYCAMORE comparó adalimumab más metotrexato vs metotrexato, en niños con uveítis asociada a JIA y respuesta inadecuada a metotrexato. La eficacia se determinó como el tiempo hasta la falla hasta el tratamiento, definido por la presencia de al menos uno de siete criterios, cinco de los cuales eran criterios de la SUN y otros eran criterios clínicos. Se proclamó que había una reducción del riesgo del 75 % de falla con adalimumab, respecto al placebo, en base a un segundo análisis interino. El estudio ADJUVITE fue un ECA pequeño que evaluó adalimumab vs placebo en niños con uveítis no infecciosa. El desenlace primario fue la reducción del 30 % en la lectura del fotómetro de láser, el cual mide las proteínas en la cámara anterior. Al cabo de dos meses de tratamiento, no se observaron diferencias entre adalimumab y placebo. Existe evidencia de baja a moderada calidad sobre el efecto de adalimumab, en comparación a placebo, en retrasar el tiempo hasta la falla del tratamiento, en términos de persistencia o aumento de la actividad inflamatoria en la cámara anterior según los criterios SUN y necesidad de otras intervenciones o descontinuación del medicamento. La suspensión del estudio SYCAMORE en base a un análisis interino, a pesar de ser un ECA doble ciego, disminuye su calidad; además solo incluyó pacientes con uveítis asociada a JIA. La graduación de la actividad de la uveítis bajo el examen con slit-lamp ha sido estandarizado por el grupo de trabajo SUN en 2005. La puntuación de 0 a 4 se basa en el número de células en la cámara anterior visibles en el campo del microscopio. La agudización produce una apariencia nubosa del humor acuoso debido a la acumulación de proteínas y puede ser medido con un fotómetro de láser. No existe una escala de medición validada consensuada para evaluar la uveítis no infecciosa en niños. En el estudio SYCAMORE se reportó una mayor proporción de pacientes afectados con un EA serio en el grupo de adalimumab respecto a placebo, concordando con las advertencias que hacen las agencias reguladoras de medicamentos de un mayor riesgo de infecciones serias y malignidades asociadas con el uso de anti-TNF como adalimumab. Por otro lado, no existen datos a largo plazo de la tolerancia de adalimumab en niños. La uveítis no infecciosa es una inflamación intraocular progresiva que produce perdida de la función visual hasta la ceguera, con pérdida consecuente de la calidad de vida, lo cual puede tener un impacto negativo significativo en la calidad de los pacientes y aprendizaje. Los estudios de adalimumab en niños sugieren un efecto antiinflamatorio, el cual es consistente con los resultados en población pediátrica en estudios de mayor calidad. Por lo que adalimumab puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes que ya han agotado todos los tratamientos disponibles. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso adalimumab con metotrexato en niños con uveítis no infecciosa anterior y respuesta inadecuada a tratamiento con corticoides y metotrexato, la vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar adalimumab, según lo establecido en el Anexo N.° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis idiopatica juvenil poliarticular con falla a aine, corticoides, metotrexato y un Anti-TNF / Efficacy and safety of tocilizumab compared to adalimumab in the treatment of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis with aine failure, corticosteroids, methotrexate and an Anti-TNF

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNFα (etanercept). La artritis idiopática juvenil (AIJ) agrupa a aquellas formas de artritis de etiología desconocida que ocurren en menores de 16 años y que persisten por un tiempo mayor a seis semanas. Clínicamente se caracteriza principalmente por compromiso articular (i.e. dolor, inflamación y limitación del movimiento por inflamación de la membrana sinovial afectada). Sin el manejo adecuado, la AIJp puede producir discapacidad y retardo en el crecimiento, lo cual tiene un impacto profundo en la salud y el bienestar de quienes la padecen. Por ello, el tratamiento está orientado a la remisión o a la baja actividad de la enfermedad para prevenir el daño articular, conservar la funcionalidad y mejorar de la calidad de vida. De manera que, es necesario que los pacientes con AIJp reciban tratamiento oportuno y eficaz. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Tocilizumab; Tocilizumab (Actemra®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleuquina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, reduciendo la actividad pro-inflamatoria de esta citoquina compitiendo con su forma soluble como con las que se encuentran unidas a la membrana del receptor IL-6 (Sheppard 2017). Adalimumab: Adalimumab es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. A su vez modula la repuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una CI 50 de 0,1 ­ 0,2 nM). La respuesta clínica se suele conseguir dentro de las 12 semanas de tratamiento, su continuación posterior a este tiempo debe ser evaluado por el médico tratante. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab comparado con adalimumab en pacientes con AIJp que han fallado a AINE, corticoides, metotrexato y etanercept. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: Luego de una revisión de la evidencia disponible a setiembre del año 2018, no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que respondan directamente a la pregunta PICO de interés, es decir, estudios head-to-head donde se evalúe la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en el tratamiento de pacientes con AIJp que han fallado a terapia con AINE, corticoides, FARME y terapia biológica con un anti-TNFα (etanercept). Frente a ello, fue necesario incluir evidencia que permita responder de manera indirecta a la pregunta PICO. Así se incluyó el ECA de fase III CHERISH, el ECA fase III por Lovell et al., y un estudio observacional por Horneff et al. Asimismo, se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) del Ministerio de Salud de Colombia y del Colegio Americano de Reumatología (ACR), y tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por las agencias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá. Las GPC identificadas difieren en sus recomendaciones. Por un lado, la GPC de Colombia del año 2014 no incluye a tocilizumab ni adalimumab como alternativas en sus recomendaciones para la población de interés del presente dictamen, es decir para pacientes con AIJp activa con falla terapéutica a etanercept. Por otra parte, en la GPC de ACR del año 2011 sí incluyó evidencia relevante sobre la población de interés y el uso de adalimumab, pero se encontró desactualizada para tocilizumab ya que este aún no se encontraba disponible en el mercado al momento de la elaboración de la GPC. Así, ésta recomienda adalimumab para la población de interés del dictamen, es decir, la rotación a un segundo anti-TNFα después de falla a un primer anti-TNFα. No obstante, cabe resaltar que dicha recomendación se sustenta en un estudio observacional, es decir, en evidencia de bajo nivel y que se dio en un escenario en el que se disponía de menos alternativas de tratamiento, y tocilizumab no se encontraba disponible. CONCLUSIONES: La artritis idiopática juvenil (AIJ), es la enfermedad reumatológica crónica más común en jóvenes. Su diagnóstico se da en menores de dieciséis años cuando la condición persiste por un tiempo mayor a seis semanas. La AIJ poliarticular (AIJp) se define como la artritis que compromete cinco o más articulaciones durante los seis primeros meses de la enfermedad. Una revisión sistemática que incluyó estudios de Latinoamérica reporta que la tasa de incidencia de AIJ es de 7.8 casos por cada 100 mil personas, mientras que la tasa de incidencia de AIJp es 1.6 por cada 100 mil personas. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con AINE, glucocorticoides y metotrexato, y adicionalmente se ha aprobado el uso fuera del petitorio de etanercept (biológico de tipo anti-TNFα) mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 013-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, para pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con metotrexato. Si bien, los agentes biológicos parecen ofrecer una ventaja terapéutica, se reporta que 10-22 % pacientes que durante su uso son considerados no respondedores, o presentan eventos adversos que obligan su discontinuidad, haciendo necesario la evaluación de tecnologías disponibles que puedan ser usados ante la falla a un primer agente biológico tipo anti-TNFα (i.e. etanercept). No hay evidencia científica que compare directamente tocilizumab y adalimumab, ni que pueda determinar la eficacia y seguridad de estas tecnologías en pacientes con AIJp que han fallado a un medicamento biológico anti-TNFα. Sin embargo, existe evidencia indirecta que sugeriría que la eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos es similar, por lo que, podrían usarse de manera indistinta para la población de interés. Un análisis comparativo de costos sugeriría que para pacientes menores de 50kg la opción menos costosa sería tocilizumab. Al respecto los especialistas de la institución refieren que la mayoría de los pacientes se encuentran entre 30 y 50kg de peso. Por lo que, en términos de costo de oportunidad, tocilizumab sería la mejor opción. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular que ha fallado a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNF α (etanercept). La vigencia del presente dictamen es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo, y a un análisis fármaco-económico.

Eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores / Efficacy and safety of human immunoglobulin in patients with idiopathic chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and inadequate response to corticosteroids and immunosuppressants

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática es una enfermedad heterogénea adquirida. Esta condición causa alteraciones sensitivas, síntomas de sensores positivos, así como debilidad motora debido a un proceso de desmielinización de los nervios periféricos. Usualmente las regiones involucradas son las áreas proximales y distales del sistema nervioso periférico. Dado el curso progresivo de la enfermedad, los desenlaces evaluados en los estudios publicados comprenden diversas escalas de mejora de la discapacidad y funcionalidad, las cuales constituyen desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, cuya calidad de vida se ve seriamente afectada con la progresión del tiempo. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: La inmunoglobulina humana intravenosa está compuesta por inmunoglobulina intravenosa (IgIV) que consiste de IgG, el cual es obtenido de miles de donantes de plasma sanos. Esta molécula ha sido empleada por primera vez para el manejo de púrpura trombocitopenica idiopática, tras lo cual ha sido empleada para otras enfermedades autoinmunes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. Para la búsqueda primaria se revisó en primer lugar la información disponible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. Seguidamente, se emplearon los motores de búsqueda de los metabuscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), Epistemonikos y Health Systems Evidence (HSE). Asimismo, se buscó información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline Clearinghouse (NGC) de Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Haute Authorité de Santé (HAS) de Francia, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (IETS) de Colombia, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina. Finalmente, se realizó una búsqueda dentro de las bases de datos Pubmed, EMBASE, y The Web of Science que a su vez fue complementada con una búsqueda en www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialsregister.eu para identificar estudios primarios en proceso que no hayan sido publicados aún, tanto en Estados Unidos como en Europa. RESULTADOS: A la fecha, no se ha evaluado la eficacia y seguridad de IgIV en pacientes refractarios a corticoides o inmunosupresores, por lo que la evidencia encontrada responde a la pregunta PICO de interés de la presente evaluación de manera indirecta. Se encontraron dos GPCs, una ETS, y dos RS de ECAs de buena calidad metodológica que sustentan la eficacia y seguridad de IgIV en pacientes recientemente diagnosticados con PDIC. La evidencia encontrada indica que la terapia con IgIV mejora el estado de paciente medido en escalas de discapacidad y funcionalidad frente a placebo. A pesar de ser evidencia indirecta, la magnitud del efecto observado (i.e. RR 2.4; 95% CI 1.72-3.36) de IgIV frente a placebo para el desenlace primario de eficacia aporta suficiente evidencia como para sugerir que IgIV pueda ser eficaz en la población de pacientes con PDIC refractarios al tratamiento con corticoides e inmunosupresores, a pesar de las limitaciones metodológicas que los estudios pudieran presentar. Las diferencias encontradas en los ECAs individuales, así De las RS evaluadas, el estudio de Hughes 2008 incluido en ambas RS, contó con una muestra representativa de pacientes y empleó una escala validada de medición de la discapacidad, la cual puede ser empleada en la práctica clínica para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente en EsSalud, no existe alternativa de tratamiento para pacientes que no remiten con corticoides o inmunosupresores disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El grupo de pacientes no respondedores a corticoides e inmunosupresores que no reciban terapia alternativa sufrirían un deterioro serio en su calidad de vida por la degeneración de la percepción sensorial y función neurológica a la que la PDIC conlleva, según la opinión de los expertos en neurología mencionados en la autoría del presente Dictamen. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba el uso de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de su fecha de publicación.

Eficacia y seguridad del uso de bromuro de tiotropio en el tratamiento de pacientes con asma severa no controlada con ics/laba y ltra, y no tributarios a teofilina / Efficacy and safety of the use of tiotropium bromide in the treatment of patients with severe asthma not controlled with ics / laba and ltra, and not tributaries to theophylline

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bromuro de tiotropio en el tratamiento de dolor neuropático. El asma es una enfermedad respiratoria crónica que se manifiesta de manera heterogénea entre los que la padecen, usualmente caracterizada por inflamación crónica de las vías aéreas. El asma puede ser clasificado como leve, moderada o severa. La severidad del asma se evalúa de manera retrospectiva y está en función del tratamiento requerido para controlar los síntomas y exacerbaciones. La prevalencia global de asma se ha estimado entre 1% y 16% en la población entre 13 y 14 años de edad, aunque varían entre países por la ausencia de una definición de asma universal. En cuanto a la población adulta general, en Estados Unidos, la prevalencia de asma se estima cerca al 8%, mientras que la prevalencia de asma en adultos mayores de 65 años se encuentra entre 4% y 8%. El asma severa se da en 5-10% del total de casos de asma. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: El bromuro de tiotropio, también llamado únicamente tiotropio, es un agente anticolinérgico de acción prolongada que presenta afinidad especifica por los receptores muscarínicos (M 1 a M 5 ), particularmente por los subtipos M 1 y M 3 . La acción del bromuro de tiotropio se da a nivel de vías áreas, donde inhibe los receptores muscarínicos de músculo liso, lo cual tiene como resultado la broncodilatación. A los medicamentos de su clase se les conoce como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de de bromuro de tiotropio en el tratamiento de asma severa en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cohrane Library y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como Organización mundial de la Salud (OMS), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), British Thoracic Society (BTS). RESULTADOS: En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con ICS, LABA, LTRA y teofilina para el tratamiento de pacientes con asma severa. Sin embargo, existe un grupo de pacientes en quienes el tratamiento con dosis máximas de ICS más LABA y terapia complementaria con LTRA o teofilina no ha logrado controlar la enfermedad, en ellos se requiere contar con otras alternativas de tratamiento. Adicional a ello, existen pacientes para quienes alguna de las terapias complementarias está contraindicada, dejando de ser una opción adicional de tratamiento. En este contexto, se ha solicitado al IETSI la evaluación del uso fuera del petitorio de bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio, también llamado únicamente tiotropio, es un agente anticolinérgico de acción prolongada que presenta afinidad especifica por los receptores muscarínicos (M 1 a M 5 ). La acción del fármaco se da a nivel de vías áreas, donde inhibe los receptores muscarínicos del músculo liso, generando broncodilatación. A los medicamentos de su clase se les conoce como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés). A la fecha (Julio 2017) la evidencia identificada en relación al uso de bromuro de tiotropio en el tratamiento de asma severa corresponde a dos GPC (GINA 2017 y BTS/SIGN 2016), una ETS (SMC), un documento de consejo (NICE), un metanálisis (MA), y dos ECAs gemelos (PrimoTinA I y II). Las GPC de GINA y BTS/SIGN son homogéneas en sus recomendaciones. Así, ambas GPC mencionan el uso de tiotropio como una alternativa de tratamiento complementario en pacientes con asma pobremente controlada a pesar del uso de dosis máximas de ICS más LABA, al mismo nivel que el uso de LTRAs o teofilina. Dichas recomendaciones responden indirectamente a la pregunta PICO de interés del dictamen en la medida en que no especifican el uso consecutivo de las alternativas mencionadas frente a ausencia de mejoría de los síntomas, por lo que no hacen referencia específicamente a la población de interés del dictamen. Tanto el MA como los ensayos gemelos PrimoTinA I y II evidencian que el uso de tiotropio como terapia complementaria no ofrece ningún beneficio sobre el uso de ICS/LABA en cuanto a las variables de relevancia clínica como la ocurrencia de exacerbaciones, la calidad de vida y el control de la enfermedad, en pacientes con asma severa. Ambos estudios (el MA y los ensayos) constituyen evidencia indirecta para responder a la pegunta PICO ya que incluyen únicamente a la población de asmáticos que ha recibido ICS/LABA o solo ICS, mientras que la población de la pregunta PICO incluye también a aquellos que han recibido además LTRAs y no son tributarios a teofilina. A pesar de ser evidencia indirecta, es posible aplicar dichos resultados a la población de interés del dictamen ya que se observan resultados no favorables en una población que ha recibido menos líneas de tratamiento, por lo que se esperaría que en una población que ha pasado por más tratamientos este resultado negativo se mantenga. A manera de información adicional de relevancia, los elaboradores de las guías resaltan que para pasar a una siguiente alternativa de tratamiento es necesario corroborar la adherencia a los tratamientos empleados previamente, así como la ausencia de factores externos irritantes que puedan provocar exacerbaciones y la presencia de comorbilidades no controladas apropiadamente. Asimismo, hacen hincapié en que se debe evaluar la técnica empleada por los pacientes al usar el inhalador, ya que ello influye grandemente en la eficacia del fármaco. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de bromuro de tiotropio en pacientes con asma severa no controlada con ICS/LABA y LTRAs y no tributarios a teofilina.

Eficacia y seguridad de rituximab en combinación con azatioprina o Mofetil micofenolato en pacientes adultos con diagnóstico de pénfigo refractario y con contraindicación a uso de corticoides por eventos adversos serios / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of patients younger than 18 years with autoimmune encephalitis refractory to first-line therapy (immunoglobulin, corticoid pulses and plasmapheresis)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso del medicamento Rituximab (RTX) administrado en asociación a azatioprina o mofetil micofenolato (MMF) en pacientes con pénfigo seborreico refractario y con contraindicaciones para el uso de corticoides por eventos adversos serios, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Aspectos Generales: El pénfigo es un grupo de enfermedades ampulosas autoinmunes raras caracterizado por formación de ampollas y erosiones extensas en la piel y las mucosas. El pénfigo aparece comúnmente en la edad adulta, su distribución es igual entre hombres y mujeres, y ocurre en todas las razas aunque se le ha encontrado asociado a algunos alelos del HLA clase II (Tron 2005), los cuales son moléculas heredadas relacionadas con la respuesta inmune. Fisiopatológicamente, las ampollas se producen debido a la presencia de auto-anticuerpos IgG contra la desmogleina 1 y 3 de los queratinocitos, las cuales son proteínas de adhesión localizadas en la parte superior e inferior de la epidermis respectivamente. Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: RTX es un anticuerpo citolítico anti CD20. RTX se une al receptor del CD20 induciendo la disminución de células B in vitro. La molécula CD20 se expresa específicamente en la superficie de los linfocitos B durante su diferenciación desde células pre-B a células B maduras. El dominio Fab de RTX se une al antígeno CD20 de los linfocitos B, y el dominio Fc favorece funciones inmunes para mediar la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de la lisis celular incluyen la citotoxicidad mediada por el sistema del complemento y mediada por anticuerpos (FDA). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la eficacia y seguridad de RTX en terapia combinada con azatioprina o MMFen pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario o con contraindicaciones para el uso de corticoides en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Translating research into practice (TRIPDATABASE), así como dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline for Clearinghouse (NGC) and The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Los desenlaces clínicos a evaluar fueron mortalidad, remisión sostenida (definida como control de la enfermedad por más de 6 meses), calidad de vida, reacciones adversas, y disminución de la dosis de medicamentos coadyuvantes. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.qov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de RTX en terapia combinada con azatioprina o MMF en pacientes con diagnóstico de pénfigo foliáceo (incluyendo el eritematoso) refractario o con contraindicaciones para el uso de corticoides. No se encontró ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran a RTX como tratamiento de pénfigo foliáceo con o sin comparación con azatioprina o MMF por lo que se ha incluido resultados de estudios observacionales. CONCLUSIONES: Hasta el momento, no se ha identificado evidencia directa para responder si el uso de RTX en terapia combinada con azatioprina o mofetil MMFes mas efectiva y segura que la terapia con azatioprina o mofetil MMFen pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario y con contraindicaciones para el uso de corticoides por eventos adversos serios. No se ha encontrado en la presente evaluación de tecnología sanitaria evidencia consistente que establezca cual es el beneficio neto atribuible al uso de RTX por sobre otros inmunosupresores en pacientes con pénfigo eritematoso refractario y con contraindicación de uso de CE por eventos adversos severos, considerando que a la fecha se disponen de otros inmunosupresores de tercera línea recomendados en las guías consensuadas del manejo de pénfigo. expuesto El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de RTX como una alternativa de tratamiento para pacientes con diagnóstico de pénfigo eritematoso refractario y con contraindicación a uso de CE por efectos adversos severos.